Hand Shakers lấy bối cảnh ở Osaka vào năm 20XX – xoay quanh Hand Shakers – thứ có thể triệu hồi “Nimrodes” – thứ vũ khí sinh ra từ sâu thẳm tâm hồn của con người. Các Team sẽ sử dụng Hand Shakers để chiến đấu với các đội khác. Và đội chiến thắng cuối cùng sẽ được gặp và thách đấu với “Chúa”.